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      • 病毒不是源於武漢的海鮮市場?從分子演化學角度看2019新型冠狀病毒(武漢肺炎)的起源與傳播

        2019 年底發源自武漢的傳染病正在迅速蔓延,所幸在這資訊流通的時代,取自多位病人的病原體被迅速遺傳定序,也有不少專家根據公開的遺傳序列展開分析,以分子演化學探討疾病的不同面向。

        • 疫情瞬息萬變,本文訊息皆來自 2020 年 1 月 29 日之前。

        此為2020年1月29日的疫情情況。source: 截圖自 gisanddata

        武漢疫情的病毒誕生沒有多久,一開始就能人對人傳播

        武漢疫情的元凶是一種冠狀病毒(coronavirus),此一家族的眾多親戚中,之前知道有兩種可以感染人類,就是都在本世紀造成過重大疫情的 SARS 和 MERS。SARS 的全名為 Severe acute respiratory syndrome,中文是「嚴重急性呼吸道症候群」,以症狀命名。MERS 全名為 Middle East respiratory syndrome,中文是「中東呼吸道症候群」,得名於發病地區。

        source: Wikimedia

        對於造成此次疫情的病毒,世界衛生組織(WHO)暫時使用的稱呼是 2019 novel coronavirus,簡稱 2019-nCoV,中文是「2019新型冠狀病毒」。我認為這名稱寫或唸起來相當拗口,也違反疾病命名的歷史常識,因此大眾媒體、社群網路以及不少專業人士仍然採用地名,稱呼其為「武漢病毒」、「武漢肺炎」,或是改編 SARS 的第一個字 Severe 為 Wuhan 變成 Wuhan acute respiratory syndrome,簡稱「WARS」——優點是「武漢急性呼吸道症候群」描述病徵可謂貼切,縮寫 WARS 還有戰爭的不安暗喻,又因為是縮寫,也不容易直接聯想到武漢。個人認為這個名號方便易讀,在此本文使用這個簡稱。

        回到WARS 本身,它和其餘冠狀病毒一樣是單股 RNA 病毒,基因組全長為 3 萬多個鹼基。遺傳上它與 SARS 的序列相似度是 79.5%;已知最相似的親戚是取自蝙蝠的樣本,達到 96% 一致。1

        使用 5 個 WARS 基因組和親戚們建構的演化樹,可以看出 WARS 和蝙蝠的冠狀病毒最親近。圖/取自 ref 1

        目前由不同病患體內獲得的 WARS 基因組,彼此間遺傳上的差異極小。由此推論,這批感染不同人體的病毒,皆可以追溯到非常近期的單一來源。

        到底有多近期呢?斯克里普斯研究所(Scripps Research)的 Kristian Andersen 根據已經公佈的 27 個病毒基因組,上頭 32 個 RNA 位置的差異,估計它們的共同祖先可以追溯到 10 月 1 日左右。再考慮到第一位已知的感染者在 12 月 1 日發病,由此推論,WARS 或許在 11 月,甚至早在 10 月時已經開始感染人類,經過了一段時間才在 12 月初被注意到。2,3

        Kristian Andersen 根據 27 個 WARS 基因組建構的演化樹,大家都非常非常相似。圖/取自 ref 2

        不同病患的病毒之間非常非常相似,Andersen 由此推論,這些病毒是先由動物感染人類以後,再以人對人傳染。一開始傳染給智人的帶原動物,可能只有一隻個體,或是攜帶同樣病毒的數隻個體;而直接受到動物感染的智人,可能只有一人,或是少數幾人。在初步傳染以後,就不再關動物的事,而是人對人的持續傳播。

        Andersen 目前不打算正式發表上述分析,不過他基於分子演化學的推論符合已知線索,所以受到重視,被 Science 新聞訪問與引用。現在我們可以肯定,屢屢受到 WHO 稱讚的中國官方,直到 1 月初的公開說法都是錯誤的,很可能對防疫已經造成無可挽回的負面影響。

        病毒起源大概不是武漢的海鮮市場

        WARS 疫情爆發後,多數人相信中國官方的消息,認為疫情源頭位於武漢的華南海鮮批發市場(雖名為海鮮市場,不過似乎什麼都賣)。可是 1 月 24 日正式發表的論文指出,其分析的 41 位第一批確診病患中,竟然高達 13 人從頭到尾和市場沒有關係;最令人驚訝的莫過於,在 12 月 1 日發病的第一位已知感染者,竟然也和市場無關!4

        關閉中的武漢海鮮市場,原本以為是起疫地點,結果可能不是。圖/取自 ref 3

        武漢當局直到 1 月 10 幾日仍不斷強調:尚未證實病毒有人傳人的能力。若真是如此,那麼在 1 月 1 日封閉海鮮市場,追蹤市場的人流,或許有望能終結疫情。中國官方沒有指明 WARS 源頭是海鮮市場,卻多次表示大部分病患都與市場有關,缺乏病毒會人傳人的證據。然而,中國官方當時應該就有 41 位患者的病史,早就知道某些患者不是在市場內感染,還有其它未知的病源,中國官方卻隱瞞如此關鍵的訊息至少十幾天。

        以演化樹和病史的推理之外,還有事後根據實際病例推論出的數字。 1 月 29 日發表的論文,分析武漢在 1 月 22 日之前確診的 425 位病患,估計病毒開始人對人傳播的時間,至少是 2019 年的 12 月中期。5

        病毒只能由動物傳人,或是可以由人傳人,是截然不同的應對等級。

        假如中國官方早點公佈,WHO 是否還會拒絕啟動國際公共衛生緊急事件(Procedures concerning public health emergencies of international concern,簡稱 PHEIC)呢?事實上,WHO 公開說明時大多採用中國單方面說詞,事後卻有些內容被證實不符合真相;本文作者認為 WHO 本身對局勢毫無判斷力,明顯失職,應當受到嚴厲譴責。

        • 編按:WHO 在本文刊出隔日(1/31)正式宣佈將新型冠狀病毒疫情提升為國際公共衛生緊急事件,並強調這項決定並非批評中國對疫情的反應,而是旨在協助開發程度較低的國家,阻止病毒擴散到設施和經驗都不足的地區。
        • 延伸閱讀:宣告國際公衛緊急事件有利有弊 歷來僅5次

        由於世界衛生組織 WHO 一連串的處置失當,有人將它改名為武漢衛生組織表達不滿。

        目前推測 WARS 並非起源於武漢的海鮮市場,或許是有人先在市場外,被動物或被其他人感染後,把 WARS 帶入市場,再傳染給市場內的其他人。可惜至今仍缺乏病毒哪兒來的線索。

        2019新型冠狀病毒,有沒有經歷過遺傳重組?

        WARS 的來歷目前仍然不清楚,也有不少陰謀論流傳。格拉斯哥大學的 David L Robertson 分析發現,將 WARS 基因組拆開成不同段落各自分析,至少有兩段差異較大;以同一基因組的不同段落建構演化樹,會得到不同的樹形關係。6

        假如這番推論正確,亦即 WARS 經歷過遺傳重組(recombination,指遺傳物質片段斷裂,並且轉移位置的現象)。至少三種遺傳上略有差異的蝙蝠舊型冠狀病毒,之間交流遺傳物質以後,才產生所謂的 2019新型冠狀病毒。不過 Robertson 後來又改變看法,到底怎麼回事?

        David L Robertson 將 WARS 基因組拆成不同部分,分別建構演化樹,發現有不同的遺傳來歷。圖/取自 ref 6

        Robertson 一開始的分析指出,WARS 基因組上兩處明顯經歷過重組的片段,一段較長,位於整個基因組中央, 包含到病毒的 ORF1b 基因的兩側(上圖中 11655-20953 那段);另一段較短,位於基因組前方的 ORF1a 基因之內(下圖中 1680-3014)。

        由演化樹可以看出,WARS 基因組位於前方與後方的部分,皆和 2018 年發表,取自中國浙江的兩種品系 ZC45 與 ZXC21 關係最接近,在演化樹上被歸類為一群(左邊與右邊兩棵樹)。但是用基因組中央建構的演化樹(中間的樹),親緣關係卻明顯與兩側有別。這意謂 WARS 基因組的中央,和其他品系發生過一次遺傳重組。7

        另一段重組片段相對很短,儘管這段序列也涵蓋於上圖的左邊那棵演化樹之內,卻由於太短而不至於影響整段序列的演化關係。然而倘若單獨拆開來,只用這一小段建構演化樹,如下圖所示,會發現它不只與 ZC45 和 ZXC21,還與另一取自浙江的品系 Longquan-140 被歸為同一群。由此推論,此處也曾經上演過遺傳重組事件。

        David L Robertson 將 WARS 基因組拆成不同部分,分別建構演化樹,發現有不同的遺傳來歷。圖/取自 ref 6

        由此看來,WARS 的基因組在演化過程中並非完全垂直繼承,同類之間至少發生過兩次遺傳重組,有不少成分算是水平轉移而來。Robertson 這番推論本身無誤,然而判斷各品系間的親戚關係,會受到已知資訊的影響。

        在 Robertson 完成上述分析以後,中國團隊上傳尚未通過同儕審查的論文初稿,當中報告採樣自雲南,中菊頭蝠(Rhinolophus affinis)的品系 RaTG13。比起已知樣本,這種蝙蝠體內取得的冠狀病毒遺傳上和 WARS 更加相似。

        Robertson 因此改變原本的看法,認為 WARS 既然有位雲南的最近親,那麼只看 WARS 此一品系的演化,似乎就不再需要考慮重組的角色;因為 WARS 和 RaTG13 分家以後,應該沒有再經歷過任何重組事件。這個案例告訴我們,科學證據與時俱進,即使根據已知資訊做出當下完全正確的推論,也可能由於更新資訊需要再修正。

        WARS 遺傳上最近的親戚住在蝙蝠體內,它原本或許也是;不過傳染到智人的過程中,仍然可能牽涉至今未知的中間宿主。

        順帶一提,前幾天有篇搶快出風頭的論文,指稱中間宿主是「蛇」,但是其切入問題的思維以及分析方法都完全錯誤。假如目的是討論疫情,那個研究完全沒有提到的價值。

        假如真的對蛇蛇有興趣,中文可以看這邊的討論《WARS分子演化研究,沒有證據跟蛇有關係》。Andersen 則有進一步分析《nCoV-2019 codon usage and reservoir (not snakes v2)》,發現該論文從使用的資料來源就有問題,整個從頭到尾錯的非常離譜。

        提及蛇的論文經過完整同儕審查,仍然錯得離譜。平時同儕審查就不保證論文內文無誤,在疫情蔓延,期刊處理與發表都搶快的當下,即使經過同儕審查,論文從標題、分析方法,到結論,也更可能出現各方面的問題。儘管是正式發表的論文,我們也不該照單全收,還是要保持判斷力。

        WARS的感染方式與治癒希望

        WARS 的親戚 SARS 感染智人時,有個基因 ACE2(全名 Angiotensin converting enzyme II)非常關鍵。對武漢病毒的初步測試指出,WARS 也是靠著 ACE2 感染人類細胞;有 ACE2 受器的體外細胞株會被感染,沒有的則不會被感染。

        好消息是,假如 SARS 和武漢病毒的進攻細胞的機制類似,之前研發針對 SARS 的藥物,有機會直接應用到新的病毒。除此之外,各路專家也正在賣力研發不同原理的治療方式,與不斷擴大的疫情賽跑。8, 9

        劃重點:

          • 隨便啦大家開心就好的肺炎同義字:2019-nCoV、2019新型冠狀病毒、武漢肺炎、武漢病毒、WARS⋯⋯
          • WARS 為冠狀病毒,是 SARS 的親戚,原本應該住在蝙蝠體內
          • 已知遺傳上最近的親戚住在雲南
          • 人類病源來自未知的單一起源,距今可能不到四個月,一開始就能人傳人
          • 武漢的華南海鮮市場不是起源地
          • 感染人類的方式與 SARS 類似,或許有助於尋找治療方法

        參考文獻

        本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁


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        關於作者

        寒波

        生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。

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